La catedral de Barbastro se alza majestuosa en el solar que ocupó la mezquita aljama de la ciudad. Una mezquita que fue consagrada como iglesia catedral el 5 de mayo de 1101 y dedicada a Santa María y los santos Vicente, Cornelio, Esteban, Calixto, Cosme y Damián. Más adelante sería sustituida por una iglesia de nueva planta. El templo actual surge del deseo de la ciudad de restablecer el rango de Catedral, perdido en la Edad Media, para incrementar la importancia religiosa, cultural, económica y política de la ciudad, para lo que resultaba indispensable poseer un espacio digno de ser consagrado Catedral. El esfuerzo para levantar el templo fue magno, desbordando la capacidad de la hacienda municipal y capítulo eclesiástico por lo que se recurrió a préstamos, bulas e indulgencias y recaudación de limosnas. El proceso constructivo estuvo lleno de dificultades, pero el resultado llenó de orgullo a los ciudadanos con cuyo esfuerzo se había levantado el templo.
La política religiosa de Felipe II favoreció las aspiraciones de Barbastro, el monarca estaba receloso del avance de los protestantes desde el sur de Francia y decidió crear una barrera ideológica para contener la herejía, y ordenó la erección de dos nuevos obispados: Barbastro y Jaca. Con la bula de 1571 de Pío V se concedía finalmente a Barbastro el título de Catedral.
El edificio tiene planta de salón o hallenkirchen, es decir, las tres naves están a la misma altura lo que genera la impresión de encontrarse en un gran salón, unitario y diáfano que al mismo tiempo resulta equilibrado y majestuoso.
485 rosas doradas y policromadas simulan un cielo estrellado en los encuentros de las nervaduras de la majestuosa bóveda de crucería estrellada que cierra el templo. Tres arquitectos se sucedieron al frente de las obras: Luis de Santa Cruz, Juan de Sariñena (dirigió las obras de la Lonja de Zaragoza) y Juan de Segura que volteó la bóveda y se hizo cargo de la decoración interior.
El retablo mayor se ejecutó en dos fases. El basamento es de alabastro policromado (1538-1560) y fue diseñado por el mejor escultor del renacimiento aragonés, Damián Forment. Fue terminado por su discípulo Juan de Liceire. Presenta decoración “a lo romano”, es decir, a base de motivos tomados de la antigüedad clásica (seres mitológicos, putti, desnudos femeninos). El resto del retablo fue terminado en madera dorada y policromada y color blanco charol (1600-1602). Dedicado a la Asunción de la Virgen, el cuerpo superior es de estilo romanista. La mazonería es obra de Pedro de Armendia y la escultura de Pedro Martínez de Calatayud y Juan Miguel de Orliens. Sigue el tipo de retablo expositor, con un óculo en la parte central para exponer la Sagrada Eucaristía, siguiendo el modelo de la Seo de san Salvador de Zaragoza.
Los dos retablos laterales, dedicados a san Ramón Obispo el de la izquierda y a san Pedro el de la derecha, son posteriores, pero siguen el modelo del retablo central.